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｜ 新制品名称 ｜         ｜   ｜          ｜
｜       ｜         ｜规 格｜          ｜
｜（附英文名称）｜         ｜   ｜          ｜
｜－－－－－－－｜－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－｜
｜ 组成成份  ｜                        ｜
｜－－－－－－－｜－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－｜
｜   制    ｜                        ｜
｜   备    ｜                        ｜
｜   工    ｜                        ｜
｜   艺    ｜                        ｜
｜－－－－－－－｜－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－｜
｜   用    ｜         ｜ 用 ｜          ｜
｜   途    ｜         ｜ 法 ｜          ｜
｜－－－－－－－｜－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－｜
｜ 各  的  ｜                        ｜
｜ 组  规  ｜                        ｜
｜ 成  格  ｜                        ｜
｜ 成  标  ｜                        ｜
｜ 份  准  ｜                        ｜
｜－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－｜
｜ 成  控＃ ｜                        ｜
｜ 品  制  ｜                        ｜
｜ 质  标  ｜                        ｜
｜ 量  准  ｜                        ｜
｜－－－－－－－｜－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－｜
｜ 临 考 项 ｜                        ｜
｜ 床 核 目 ｜                        ｜
｜ 及 研 及 ｜                        ｜
｜ 现 究 结 ｜                        ｜
｜ 场   论 ｜                        ｜
｜－－－－－－－｜－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－｜
｜ 稳  验  ｜                        ｜
｜ 定  项  ｜                        ｜
｜ 性  目  ｜                        ｜
｜ 实  结  ｜                        ｜
｜    论  ｜                        ｜
｜－－－－－－－｜－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－｜
｜ 注意事项  ｜                        ｜
｜－－－－－－－｜－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－｜
｜ 研制负责人 ｜  （签字） ｜ 申请单位 ｜   （盖章）   ｜
｜－－－－－－－｜－－－－－－－｜－－－－－－｜－－－－－－－－－｜
｜ 单位地址  ｜       ｜ 申请日期 ｜         ｜
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  ＃成品质量控制标准系指该产品的灵敏度，特异性，假阳性，假阴性，阳性预示值，阴性预示值，Ｙｏｕｄｅｎ指数，一致性（粗一致性，调整一致性）可靠性（重复性变异系数）。

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｜           实 验 室 检 定 审 查         ｜
｜        （附中国药品生物制品检定所检验报告）      ｜
｜－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－｜
｜                                ｜
｜                                ｜
｜－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－｜
｜检验人｜    （签名）｜检验单位｜     （盖章）     ｜
｜－－－｜－－－－－－－－｜－－－－｜－－－－－－－－－－－－－－｜
｜负责人｜        ｜日  期｜              ｜
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ 

        卫生部药品审评委员会生物制品分委员会意见

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｜                                ｜
｜                                ｜
｜－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－｜
｜ 生物制品分委会 ｜           ｜    ｜     ｜
｜         ｜           ｜日  期｜     ｜
｜  主   任  ｜    （签名）   ｜    ｜     ｜
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附：         评价诊断试剂试验的标准
  评价诊断试剂试验标准应包括两方面：真实性（Ｖａｌｉｄｉｔｙ）和可靠性（ｒｅｌｉａｂｌｉｔｙ）。
  １．真实性（Ｖａｌｉｄｉｔｙ）：真实性指测量值与实际值符合的程度。（诊断试验应能提供哪些人确实有病（真阳性）和哪些人确实无病（真阴性）的指标，这是试验的真实性）。评价真实性的两个指标：灵敏度（Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）及特异度（Ｓｐｅｃｉｆｉｔｙ）。（在考核一种试验标准时，通常用同一试验方法分别对一组已知有病（真阳性）和另一组已知无病（真阴性）的人进行检查，然后比较二者的结果而确定这两个指标）。
  灵敏度是试验检出有病（即阳性）的人占病人总数的比例，即真阳性率。特异度指试验检出无病（即阴性）的人占无病者总数的比例，即真阴性率。
  表        评价一个试验真实性的资料归纳表

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  试 验   有病（真阳性）   无病（真阴性）    合  计
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  阳 性     Ａ         Ｂ        Ａ＋Ｂ
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
  阴 性     Ｃ         Ｄ        Ｃ＋Ｄ
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
  总 数    Ａ＋Ｃ       Ｂ＋Ｄ     Ａ＋Ｂ＋Ｃ＋Ｄ
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  用下列公式表示：
             Ａ
  灵敏度（真阳性率）＝－－－×１００％
            Ａ＋Ｃ
             Ｄ
  特异度（真阴性率）＝－－－×１００％
            Ｂ＋Ｄ
        Ｂ
  假阳性率＝－－－×１００％
       Ｂ＋Ｄ
        Ｂ
  假阴性率＝－－－×１００％
       Ｂ＋Ｄ
  除上述指标外，还可计算下列几种指标：
  １）粗一致性（Ｃｒｕｄｅ ａｇｒｅｅｍｅｎｔ）
     Ａ＋Ｄ
  ＝－－－－－－－×１００％
   Ａ＋Ｂ＋Ｃ＋Ｄ
  ２）调整一致性（ａｄｊｕｓｔｅｄ ａｇｒｅｅｍｅｎｔ）
   １  Ａ   Ａ   Ｄ   Ｄ
  ＝－（－－－＋－－－＋－－－＋－－－）×１００％
   ４ Ａ＋Ｂ Ａ＋Ｃ Ｃ＋Ｄ Ｂ＋Ｄ
  以上两个指标均说明诊断试验阳性与阴性结果均正确的百分比，亦反映试验的真实性。
  ３）约登指数（ｙｏｕｄｅｎ′ｓ ｉｎｄｅｘ）
    Ａ   Ｂ
  ＝－－－＋－－－－１
   Ａ＋Ｃ Ｂ＋Ｄ
  约登指数是将灵敏度与特异度之和减１，指数可从０～１。约登指数愈大，其真实性亦愈大。
  ２．可靠性（ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ）：可靠性是指试验在相同条件下重复试验获得相同结果的稳定程度。如试验结果为均数，可用变异系数（ｃｏｅｆｆｉｃｅｎｔ ｏｆ Ｖａｒｉａｔｉｏｎ）表示。公式为
      Ｓ                ＿
  ＣＶ＝－－－×１００％。   Ｓ为标准差，Ｘ为平均值
      －
      Ｘ
  ３．预示值（ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｖａｌｕｅ）：预示值是说明试验的诊断价值。试验阳性的预示值是指试验阳性者中患病者（真阳性）的可能性；试验阴性的预示值是指试验阴性者中为非病人（真阴性）的可能性。可用下列公式表示：
              Ａ
    阳性试验的预示值＝－－－×１００％
             Ａ＋Ｂ
              Ｄ
    阴性试验的预示值＝－－－×１００％
             Ｃ＋Ｄ
  ４．试验可检出抗原或抗体的最低浓度及直线回归。
  如有被检抗原或抗体的标准品，应列出诊断试验可检出抗原或抗体最低浓度，如１ｎｇ／ｍｌ或ｍＩｕ／ｍｌ等，同时对不同抗原或抗体浓度进行检测，绘制直线回归图并计算回归系数。例如用单向环状免疫扩散法测得ＩｇＧ浓度与琼脂免疫板上沉淀环直径的数据见下表。
  表    ＩｇＧ浓度与沉淀环直径

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    ＩｇＧ浓度      沉淀环直径
   Ｘ（Ｉｕ／ｍｌ）    ｙ（ｍｍ）
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      １        ４．００
      ２        ５．５
      ３        ６．２
      ４        ７．７
      ５        ８．５
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   图（略）
                        ＩｇＧ浓度（Ｉａ／ｍｌ）
  ＩｇＧ浓度与沉淀环直径的散点图
  直线回归方程的一般表达式为
   ＾
   ｙ＝ａ＋ｂＸ
  具体计算方法请参考“卫生统计学”（杨树勤 主编，人民卫生出版社，１９８６年）第１０３页。
附：      第三类新生物制品临床研究的技术要求
  第三类新生物制品是指人血液制品及由人和动物血液或组织等加工制成的免疫制剂。该类新制品在使用上虽然比较安全，但由于人的血液及组织，经过物理化学方法处理后，其原态可能有较大的变化；另外人血和组织本身也可能携带一些目前尚无法检测的病原，因此在制订临床研究计划及试验时应注意这方面可能带来的危险性。
  新制品的临床研究包括临床试验和临床验证。我国创制或国外未批准生产，仅有文献报导的人血液制品、人和动物血液或组织加工的免疫制剂需进行临床试验；其他第三类新制品则进行临床验证。
  临床试验
  新制品的临床试验分三期进行：
  Ⅰ期临床试验，是在人体上进行新制品研究的起始期。
  Ⅱ期临床试验，即对照治疗试验期及扩大的对照治疗试验期。
  Ⅲ期临床试验，即新制品试产后的安全性考察期。
  一、Ⅰ期临床试验：
  此期应根据需要与条件的可能逐步予以要求。
  （一）目的意义：研究人对新制品的耐受程度并通过研究提出新制品安全有效的给药方案。
  （二）Ⅰ期临床试验的设计：必须由有经验的临床医生及研制人员根据实验室结果进行周密的试验设计和观察，并在有必要的设备条件下进行这一期试验。
  （三）受试者：选择适宜的病人，以自愿为原则，男女数量最好相等，例数可在１０至３０例，怀孕妇女和儿童（除非妇产科或儿科方面的特殊需要）不作为受试者。
  必需自始至终对受试者的安全与健康负责，必须准备好应付意外的急救措施，对用新制品后出现的不良反应要给予有效的治疗。
  （四）初试剂量的确定：确定新制品的初试剂量必须十分慎重，以保证安全为原则。应由临床和研制人员根据已进行的动物试验数据共同讨论估计出一个预测剂量，然后以该预测剂量的分数量（一般不超过预测剂量的十分之一）作为人用的起始剂量，并应事先规定耐受性试验的最大剂量，一般以临床应用该类新制品单次最大剂量为限。从起始量至最大量之间用几个剂量级别，需视新制品的安全范围大小，根据需要而定。在达到最大剂量仍无毒副反应一般即可终止试验。如在剂量递增过程中出现了某种不良反应，虽未达到规定的最大剂量，亦应终止试验。耐受性试验时，每名受试者只能接受１个剂量的试验，不得对同一受试者进行剂量递增与累积耐受性试验，以确保受试者安全。对有明显药理活性的新制品，起始剂量还应更小。
  （五）给药途径：根据新制品的药理及用药目的选择给药途径。为安全起见，无论采用何种给药途径，均须准备好相应的抢救措施。
  （六）药代动力学研究：应创造条件尽量采用灵敏的检测技术测定新制品的浓度，以研究单剂给药的药代动力学。药代动力学研究对于指导临床安全有效的使用制品具有特殊重要意义。
  （七）结果的观察和记录：使用制品后必须仔细观察各项效应并作好详细记录，尽量采用灵敏的及性能良好稳定的实验仪器，由技术熟练的实验人员操作，以便得到可靠结果。
  各项实验结果均应进行统计学处理。必须有完整详细的实验记录和写出正式书面报告。
  二、Ⅱ期临床试验
  此期是新制品临床评价最重要的一期，应严格要求，可分两个阶段进行。
  第一阶段：
  （一）目的意义：在有对照组的条件下详细考察新制品的疗效、适应症和不良反应。
  （二）试验设计：必须由有经验的临床医生和研制人员共同拟订周密细致的治疗试验计划。计划中应包括：病例选择标准，对照组的设置，各项检查指标，剂量与疗程以及使用方法，疗效标准和统计处理方法等。
  （三）病例选择：确定病例选择的标准及试验过程中排出病例的标准，受试病例必须有明确的临床诊断和必要的化验检查及其他检查结果。一般应采用住院病人，在某些情况下也可采用门诊病人，但必须能满足试验设计中规定的各项要求，选择一个条件较好的医院进行。
  （四）对照组：在本阶段临床试验中必须十分强调设对照组的重要性，取得病人的密切合作。对照组病人在数量上以及病情轻重程度上都应与受试的新制品组近似。要作到随机分组。由于病人和医生的主观精神因素都可能对制品疗效的判断产生不小影响，因此，为了能有效地排除病人和医生对制品的主观偏见，尽量采用双盲法进行临床观察。这就要求对照制品的外形与受试新制品完全一样，使病人或进行具体观察疗效的医生无法区分，只是在结束试验时才揭晓进行统计学分析。对照组有两种：已知制品对照组和安慰剂对照组。已知制品采用常用的有效治疗用制品。使用安慰剂对照和双盲法试验是为了排除非制品本身的治疗效应。但采用安慰剂对照必须十分慎重，以对病人不造成损害为前提，通常只用于慢性轻症患者，急重病人不允许采用，而应选用已知有效制品为对照。
  （五）剂量与疗程：新制品的剂量可根据Ⅰ期临床试验结果而定，一般都是采用一种固定剂量。如需多次给药，可根据其血浆半衰期来确定给药间隔时间。治疗疗程长短视病情而定，急性疾病使用数日至１到２周，慢性疾病使用数周至数月不等。
  （六）药代动力学研究：有可能时，由有经验的临床医生与研制人员密切合作进行药代动力学研究，观察体液中制品浓度与疗效及毒性关系。
  （七）结果观察和记录：在制品使用期间应详细观察和记录各项指标，定期作化验检查及其他检查，采用灵敏的仪器并由技术熟练的实验人员进行操纵。此外，还应密切注意是否出现一些未意料到的不良反应，对此应做好抢救和记录，并不断追踪观察。
  （八）疗效判断：一般分四级，痊愈，显效，有效，无效。各级的判断标准应根据不同病种具体制订。
  第二阶段：
  这是第一阶段的延续，目的是在较大范围内对新制品进行评价。要求在第一阶段基础上除增加临床试验的病例数之外，还应扩大临床试验单位使之不少于３个。对此阶段的各项要求与第一阶段基本相似，但一般不要求双盲法。
  Ⅱ期临床试验所需病例数：为证明新制品的疗效所需的Ⅱ期临床试验的病例数（一般应不少于２００例，其主要病种不少于１００例）。应严格按照统计学要求，不得随意剔除受试病例。必须另设对照组，其病例数根据专业和统计学要求而定。特殊病种及其他特殊情况所需病例数可视情况而定。
  为了获得新制品安全性的初步概念，对那些可能在临床上长期使用的新制品，在Ⅱ期临床试验中，应积累使用半年至一年的适量病例。
  Ⅰ～Ⅱ期临床试验的总结：临床医院将Ⅱ期临床试验的所有结果进行统计学处理和评价，并做出相应的结论，与Ⅰ期结果一起，写出正式的新制品临床试验总结。
  三、Ⅲ期临床试验
  新制品得到卫生部门批准试产之后，即应进行第Ⅲ期临床试验，目的是对该新制品进行社会性考察与评价，重点了解长期使用后出现的不良反应以及继续考察新制品的疗效。
  临床验证
  目的意义：主要考察新制品疗效和毒副反应，与原用制品对照组进行对比验证。在原制品无法解决时，亦可与同疗效的制品进行对比。
  验证设计：必须由有经验的临床医生拟订验证计划，计划中应包括：病例选择标准，对照组设置要求，各项检查指标，剂量与疗程以及使用方法，疗效标准和统计处理方法等。
  病例选择：应选择合适的病人，有明确的临床诊断和必要的化验检查及其他检查结果。一般应采用住院病人，在某些情况下也可采用门诊病人，但必须能满足验证设计中所规定的各项要求。所需病例数一般应不少于５０例（其主要病种不少于３０例）或视情况而定。必须另设对照组，其病例数根据专业及统计学要求而定。
            新制品须报送的临床研究资料
  一、临床试验资料应包括：
  （一）Ⅰ期临床试验的全部正式实验记录及正式书面报告（包括试验例数，受试者的性别和年龄，所确定的单次剂量和使用途径，所观察到的各项药理效应包括不良反应，药代动力学的实验结果的统计学处理）。
  （二）Ⅱ期临床试验的全部正式记录及正式书面报告（包括病种，病情轻重程度的分析，病例数，病人的性别和年龄，对照组的类别，采用何种标准治疗制品作对照，是否采用双盲法，使用方法和剂量，疗程，使用期间的各种效应包括不良反应，各种检查指标，药代动力学的实验结果，统计学处理，疗效的判断，新制品使用说明书等）。
  （三）Ⅲ期临床试验的书面报告（包括新制品在试用期的各种不良反应的结果整理分析及疗效分析）。
  二、临床验证资料应包括：
  全部正式记录及正式书面报告（包括验证例数，病人的性别和年龄，病种，病情轻重程度的分析，使用方法和剂量，疗程，使用期间的各种效应包括不良反应，各项检查指标，统计学处理，疗效的判断，新制品使用说明书等）。
             临床研究中需注意的问题
  （一）在对新制品进行临床研究期间，不应同时对受试者使用其他药品。但受试病人因病情严重使用其他药品者例外。
  （二）在对新制品进行临床研究期间，如发现严重的毒副反应需要考虑中断试验；如出现死亡病例，应及时报告卫生部。